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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新冠疫情下的妇产科：“病毒”阻挡不了“新生”的到来******

　　大众网·海报新闻记者 李子骄 张珈玮 济南报道

　　哭声传来，1月4日12时许，一名2023年的新生儿平安娩出了。

　　山东第一医科大学附属省立医院的某间产房里，助产护士把孩子的脐带在2公分处剪断，打一个标准化的结，擦干羊水，盖上毛巾被，让他依偎在母亲胸前。而当那张小小的、粉嫩的脸贴向自己时，手术台上的王薇终于松了一口气，眼泪随之夺眶而出。

　　产房外，王薇的丈夫徐先生留意着电子显示屏上的时间，走廊人声嘈杂，新生命发出温热的、哼哼唧唧的声音，被他尽收耳中。此时此刻，千言万语只汇成一句话：“挺好的，一切顺利。”

新生儿平安娩出

　　看到王薇夫妇成功“升级”为父母，产科病房里的其他准父母也纷纷表示，“希望能够沾沾喜气”。毕竟，面对新冠病毒感染，孕产妇的身体情况比平常更复杂，医护人员的工作任务也比平常更艰巨。

　　孕妇和产科医生无法给生活和工作按下“暂停键”

　　在产科，发热的患者在增多，发热的医护人员也在增多。可对于自己确诊新冠阳性这件事，医护人员的第一反应不是担心，也不是“躺平”，而是抱歉，生怕自己“倒下”后会给同事带来更大压力。

　　“我们当时能做出的最大努力，就是希望没有‘阳’的同事能够坚守到最后一刻，给其他人多争取一天的康复时间。”在12月中下旬的日子里，几乎每天都有护士测出阳性，但没人会等症状完全消失再来上班。省立医院产科病房护士长王晓亚告诉记者，“我们产科实际在岗人员一共28名，最终确诊的人员是27名。大家可能会乏力、咳嗽，但只要稍微好转、不发热，都主动要求返岗。”

工作中的王晓亚

　　感染新冠病毒后，许多人或许可以给生活和工作按下暂停键，而孕妇和产科医生们却没有“停下来”的选择。“64张床位，基本满员。孕产妇多、人手紧、工作强度大，我们每天需要办理住院手续、进行环境消杀、巡视病房、观察新生儿的情况等等。但是没有一个人喊苦喊累，每个人走路都像带着风一样。”

　　王晓亚回忆，12月初，病房里转运过来第一例新冠阳性孕产妇。随后，急危重症的孕产妇也陆续转来。“最难的时候是12月17号、18号两天，我在微信群里发消息，说有能力和体力上班的工作人员请接龙。当时一共是14名同事表示可以来，临床工作压力确实很大，但基于这身白衣赋予的使命感、责任感，大家义无反顾选择坚持。”

　　夜间值班时，走廊的灯一开就到了天明

　　在妇产科，发热的孕产妇有时需要吸氧，需要静脉滴液来做物理降温，也需要监护胎儿的情况。“特别是夜班里，护士的任务明显更为繁重。”产科病房主管护师程新巧对此有着切身体会，12月18号夜间到19号凌晨，她和一名助手迎接了6位新生儿。

　　“三台手术三个宝宝，还有一台手术是三胞胎。病房中还有20多个孕产妇，我要听胎心，要给药、要做各种治疗。”参加工作22年，她还没有像这次一样，一晚上都没来得及坐下休息。“不摘口罩，基本不喝水，也不饿。来之前虽然没胃口，还是在家里下了一碗面条，保证体力。”

新生儿的出生记录

　　夜暗，灯长明。值班的16个小时中，手术一台接着一台，程新巧来来回回穿梭在走廊中。“看见一个又一个孕产妇平安诞下宝宝，我觉得这些苦、这些累都值了。”

　　临产期“阳”了，情况比平常更复杂

　　新年以来，省立医院妇产科每天出生的新生儿平均有10位。对新手爸妈来说，担忧最多的还是孩子。徐先生称，“虽然大部分人已经‘阳’过了，但对新冠病毒的不同毒株还是担心，孩子得科学防护。”而为家长们进行健康宣讲，是程新巧常做的事。“多开窗通风、注意手卫生、规范哺乳，做好防护工作的话，产妇和家人们也就不用太担心。”

　　另一方面，孕产妇的确是比较容易感染新冠的人群，而且一旦感染，病征表现可能会比一般人更加复杂。“基本上发热、咳嗽等症状会持续1-3天。而临产妇发烧的时候，容易引起肚子里小孩的胎心改变。”王晓亚介绍，母体体温升高之后，胎儿也随之心率增快，会产生一系列的问题。“这时候，医护人员会进行监护，观察了解宝宝在腹中一些的情况。”

　　在用药方面，孕产妇也不得不更加谨慎。王晓亚说，“因为涉及后续哺乳的问题，较普通人而言会有所不同。一般退热的药物是对乙酰氨基酚缓释片，咳嗽的话会配一些雾化类药物。”

医护人员为孕妇做检查

　　寒冬终将过去，新生总会到来

　　伴随着住院阳性孕产妇人数剧增，省立医院所有的医生不论年资，一律下沉。刘霄、曹南南两名妇产科住院总医师曾说，自己是幸运的，是科室里还没“阳”过的医生。但这也意味着，他们要在大家都倒下的时候加班、加点，要负责全院产科急会诊及危急重症的诊治工作，还要负责协调整个妇产科的医疗排班工作。

　　“在院领导的支持协调下，我们全体医护人员做好了一切准备，孕产妇的安全保障是我们工作的底线。”省立医院产科主任王谢桐表示，最难熬的日子里，医护人员的付出让他万分感动。“产科的专业性非常强，不可能从别的科室调人员过来。大家顾全大局，不计报酬，保质保量完成工作，目前医院妇产科还没有出现因新冠死亡或产生严重后遗症的病例。”

医护人员

　　如今，第一批感染的医生逐渐转阴。妇产科正以最大限度提高诊疗效率，全力以赴守护生命。至于未来是否面临一场持久战，没人能给出准确的答案。

　　在妇产科，新生总是随时到来，医护人员们又开始穿梭在那条长长的走廊上，随时会有新生命，选择这一刻来到这个世界……

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）